多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的特征为产生单克隆免疫球蛋白的克隆性浆细胞发生肿瘤性增殖。骨髓中发生的这种克隆性浆细胞增殖，常常导致广泛性骨骼破坏，包括溶骨性病变、骨质减少和/或病理性骨折。其他的疾病相关并发症包括高钙血症、肾功能不全、贫血及感染。

本文将梳理总结MM患者的总体治疗策略。

确认诊断

评估新发MM患者的第1步是确认诊断，因为骨髓瘤的癌前阶段[即意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)和冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma, SMM)]容易被不小心误诊为MM。

例如，MGUS患者可能存在糖尿病或高血压引起的肾衰竭，或是其他癌症引起的骨病变。如果将这些表现误认为是浆细胞病所致，则可能会错误诊断为MM。因此，应尽量明确观察到的“终末器官损伤”是否真的继发于基础性浆细胞病，而不是其他不相关的病变过程。

不同于MGUS和SMM患者，所有确诊MM的患者都需要治疗。在没有得到有效治疗的情况下，有症状的MM会在中位6个月内死亡。而SMM患者则能维持长时间稳定。

因此，如果对诊断到底为SMM还是MM存在疑问，可以过2个月或3个月再重新评估患者，获得明确的正确诊断后再开始治疗。应让患者自我监测MM的相关症状，并在病情有任何变化时立即联系医生。

治疗前评估

MM患者的初始评估中必须确定病变范围和部位、患者的体能状态以及可能增加整体治疗难度的合并症。此外，应进行特异性检测，从而对患者进行风险分层并确定其是否满足自体HCT的条件。病史采集和体格检查中尤其需要注意全身症状、骨痛、神经系统异常和感染。

治疗前评估还包括以下检查，其中部分是作为诊断性评估而进行的。

我们根据FISH检测特定易位的结果及某些其他检测的结果对个体患者进行风险分层。这样做有助于确定预后并会影响治疗方式的选择(流程图）：

高危骨髓瘤 ：患者至少符合一项以下临床或病理学标准时为高危MM：

标危骨髓瘤：患者无上述任何高危特征则为标危MM。这种情况包括三体、t(11;14)及t(6;14)患者。

这种风险分层在逐渐改变，随着我们对MM中特异性细胞遗传学异常预后意义的深入了解，该风险分层将继续变化。虽然我们会检测上述所有FISH标志物，但全世界有部分地区还没有条件开展其中某些检测。修订版国际分期系统(revised International Staging System, R-ISS)考虑了特定FISH探针在全球的普及程度，将有t(4;14)、t(14;16)和del17p中任何染色体异常的患者归入高危MM。

支持我们风险分层的证据如下：

骨髓瘤克隆的基础遗传学异常决定了疾病的生物学，是预测结局的重要因素。预后还取决于宿主因素(年龄、体能状态、共存疾病)、疾病分期和治疗效果。

确定移植资格

诊断和风险分层后，需要对所有患者进行评估以确定是否符合自体HCT的条件。与单纯化疗相比，自体HCT似乎可以延长无事件生存期(event-free survival, EFS)和总生存期(overall survival, OS)。无论是打算在初始治疗中就进行HCT还是要等到首次复发时再行HCT，所有符合移植条件的患者都应在治疗早期进行干细胞采集。对于符合HCT条件的患者，初始化疗时应限制使用可能不利于干细胞采集或破坏干细胞的药物。

一般的资格要求 ：MM患者自体HCT的资格因国家和医疗机构而异。在大多数欧洲国家，主要对65岁以下的MM患者提供移植治疗，美国则没有严格的年龄限制，而是根据“生理年龄”来个体化决定，各医疗机构间也存在差异。

在美国的大多数医学中心，有以下1个或多个因素的骨髓瘤患者通常被认为不适合自体HCT：

1、年龄大于77岁

2、有明确肝硬化

3、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能状态评分结果为3或4(骨痛引起的除外)

4、纽约心脏协会功能状态Ⅲ或Ⅳ级

这些仅是指南，移植资格的决定应基于风险-效益评估和患者的需求和期许。目前没有充足证据表明新型化疗方案(如，硼替佐米、来那度胺)将会降低对HCT的需求。

美国医疗照顾保险和美国医疗补助计划服务中心批准，78岁以下且为Durie-SalmonⅡ期或Ⅲ期疾病的新诊断骨髓瘤患者，自体HCT所用高剂量化疗可以报销，另外，之前已接受过治疗的特定患者也可以报销。在美国Medicare和Medicaid服务中心的网页上(www.cms.gov)可获取更多详细信息。

肾功能：任何肾脏疾病分期，甚至是透析患者都能安全接受自体HCT。肾功能损害似乎对干细胞采集的质量或自体HCT后的植活无不良影响。

一些随机试验显示HCT有优于化疗的获益，这些试验主要是研究了血清肌酐小于2mg/dL(177μmol/L)的患者。肌酐水平较高的患者移植过程会更为复杂，必须小心对待。其预处理方案应使用较低剂量的美法仑，因为这类患者接受标准剂量药物时毒性反应增加。

回顾性病例系列研究表明，合并透析依赖性肾衰竭的MM患者与无肾功能不全的患者相比，HCT的移植相关性死亡率(15%)相对更高，毒性更大。

肾功能也能用于确定患者是否具有门诊HCT资格。根据经验，血清肌酐<2mg/dL(177μmol/L)[或<3mg/dL(265μmol/L)]的患者中有一半以上可接受门诊HCT。

初始治疗

诱导治疗

有症状的MM患者初始治疗取决于风险分层、是否符合自体HCT的条件和能够获得的资源。对于首选的诱导方案目前尚无一致意见，不同专家使用的方案不同。

诱导治疗的持续时间取决于所使用的方案和患者是否将进行HCT：

诱导后治疗

1、符合HCT条件：

诱导治疗和干细胞采集后，符合HCT条件的患者需在以下方法中做出选择：

大多数患者的优选方案是诱导化疗后早期或延迟自体HCT，而不是异基因HCT。与单纯的标准剂量化疗相比，治疗方案中包含自体HCT的患者无进展生存期(progression-free survival, PFS)和OS都有提高。评估早期移植和延迟移植方案的研究显示这两种方案的患者生存率相近，大多数患者可任选一种。尽管异基因HCT可能治愈患者，但由于其早期死亡率和并发症发生率较高，在初始治疗中的应用有限。

选择早期HCT还是延迟HCT视个体情况而定。影响这一决策的因素包括：患者偏好、风险分层(高危MM患者优选早期HCT)、患者年龄(接近70岁时，优选早期移植)、对初始化疗方案的反应和耐受性、保险审批(有些保险公司不承保干细胞采集和不立即移植时的冻存费用)，以及医疗中心是否具有长期保存干细胞的设备和资源。重要的一点是，选择延迟移植的患者可能会发生某种事件或并发症，导致以后无法再行移植。

1.1自体HCT vs 单纯化疗

对于符合要求的患者，自体HCT仍然是治疗骨髓瘤的关键措施，并且可以根据风险分层选择在初始治疗中进行移植，或是等到首次复发时移植。对于符合要求的MM患者，我们推荐在诱导治疗后行早期或延迟自体HCT，而不是仅采用常规化疗。对于标危MM患者，在决定进行早期还是延迟HCT时，可以考虑患者偏好和其他资源问题。对于高危MM患者，我们首选早期HCT，因为相关数据显示使用该方法时患者一般能获得最佳的长期生存结果。

与仅化疗相比，在当代自体HCT能够延长生存期，且相关的非复发死亡率较低。针对1156例MM患者中自体HCT的分析报告，1年非复发死亡率为2%(95%CI 1%-4%)。该研究中约有25%的患者在首次自体HCT后存活15年。

比较自体HCT与单纯化疗的随机试验显示，自体HCT提高了EFS和OS。在这些试验中，单纯化疗组患者不符合复发时行HCT的要求。

这些试验中有许多使用了旧式诱导治疗方案，无一项使用三联治疗方案。有两项试验的诱导方案包含了来那度胺：

还有几项随机试验比较了早期HCT与化疗(允许在复发时行HCT)，没有发现早期HCT的生存优势。研究结果更难解读，因为没有直接评估HCT相比单纯化疗的价值。

不过，鉴于在少量随机试验中观察到OS提高，并且未能显示获益的研究具有明显局限性，我们认为自体HCT相比单纯化具有显著的生存获益。但对于标危MM患者，初始治疗时行HCT(早期HCT)与首次复发时进行HCT(延迟HCT)的OS似乎相近。

1.2自体HCT vs 异基因HCT

少数患者符合异基因HCT的条件，但该方法在MM中的作用仍在研究之中。较年轻的高危复发性MM患者有机会与移植专家讨论行异基因HCT的利弊。这类患者行HCT的决定很大程度上取决于患者价值观、偏好和风险规避。理想情况下，异基因HCT应在临床试验中实施。

虽然异基因HCT有可能治愈MM，但不常采用初始高剂量化疗后行异基因HCT的方案。导致这一点的因素有很多，包括：大多数患者因为年龄较大或共存疾病而不适合异基因HCT，并且异基因HCT与较高的总死亡率和移植物抗宿主病的症状相关。而且，与自体移植相比，尚未证实异基因HCT具有更高的治愈可能性。目前我们不推荐标危MM采用清髓性异基因HCT，因为与自体HCT相比，其相关死亡率和毒性作用过高且缺乏确凿获益。较年轻的特定高危复发性MM患者可以考虑这种方式，最好是在临床试验中进行。

前瞻性和回顾性研究均已评估了非清髓性HCT在MM中的应用。非清髓性HCT主要依赖于移植物抗骨髓瘤反应，遗憾的是该反应常伴有伤害性的移植物抗宿主病反应。这种治疗性方案得到的结局不一致。由于结果存在争议、治疗相关死亡率高且有毒性，不建议临床试验外的新诊断骨髓瘤患者接受非清髓性异基因HCT，但较年轻的特定高危复发性MM患者例外。

1.3HCT后的维持治疗

由于几乎所有接受自体HCT的MM患者最终都会复发，已有试验研究了使用化疗和生物药物尝试消除HCT后的残留恶性细胞。我们优选的治疗方法是：标危患者采用来那度胺维持治疗，高危患者采用以蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗。

2、不适合进行HCT

维持治疗

对于不适合自体HCT的MM患者，维持治疗的作用一直存在争论，专家们的做法也不同。我们建议大多数患者采取维持治疗，这是因为相比持续治疗的相关风险，我们更看重持续治疗能延缓疾病进展以及可能带来生存获益(虽尚未证实)。维持治疗的类型取决于风险分层和共存疾病。必须与所有接受来那度胺维持治疗的患者讨论发生第二种癌症的风险。

MM需要维持治疗的理由是该病无法治愈，且可急性复发，出现危及生命的并发症。现有前瞻性试验表明维持治疗可延长PFS，但关于OS的改善是否有意义，相关数据并不一致。

评估对治疗的反应

反应标准以及监测是否出现复发 — 进入每个治疗周期前都应先评估患者，明确治疗效果如何(即肿瘤负担)，并评估治疗相关和疾病相关的并发症风险。

简单来说，某患者首选的肿瘤负担评估方法取决于基线检查结果和推测的疗效高低。首选国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)的统一疗效标准来确定患者的最佳疗效及何时出现了复发。

监测疾病治疗反应是为了在有需要时调整治疗方案，根据反应情况和毒性调整剂量，以及为了识别存在抵抗性疾病的移植候选者。对于这类患者，可优选早期HCT。

大约7%的患者会出现继发性MGUS，即一种与初始克隆不同的同种型(重链和/或轻链)新单克隆蛋白(如，IgG MM患者中出现的IgM MGUS)。

对化疗反应的意义 — 疗效高低对骨髓瘤具有预后意义。与微小残留病(minimal residual disease, MRD)检测显示有残留疾病的患者相比，达到MRD阴性状态的患者PFS和OS都更好。然而，对于MRD阳性患者增加其他治疗后结局是否会改善，还缺少随机试验评估数据。因此，尽管疗效高低具有预后意义，我们仍需要更多数据来确定根据疗效程度改变治疗是否能带来更好的结局。

复发性疾病

几乎所有的在初始治疗后存活的MM患者最终都会出现复发，并需要进一步的治疗。复发性或难治性MM通常在常规监测中发现。

在出现临床复发或副蛋白急剧升高的情况下，需要对复发性疾病进行治疗。当患者出现CRAB症候群(高钙血症、肾功能不全、贫血或新发骨骼损伤)时，提示出现临床复发。在2个月内出现单克隆蛋白量翻倍，血清单克隆蛋白绝对增加≥1g/dL或尿液单克隆蛋白绝对增加≥500mg/24h，并经2次连续测定确认，也可证实复发。

复发性或难治性MM患者的治疗选择包括HCT、重复既往化疗方案或尝试新方案。用于决定治疗选择的因素包括：骨髓瘤风险分层(即，高危或标危疾病)，既往采用的治疗，以及这些治疗有效的持续时间。

并发症的预防与处理

除了针对恶性克隆的治疗，大多数MM患者的治疗还包括通过预防措施降低骨骼事件、肾功能损伤、感染和血栓形成的发生率。

骨病变和骨健康–对于骨影像学显示有1个或多个病变的患者以及骨质减少的患者，使用破骨细胞抑制剂(如双膦酸盐治疗)预防骨骼事件。

肾功能不全–所有MM患者都应采取措施尽量减轻肾损伤，如避免使用肾毒性物质[如氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)]和维持充足体液。肾功能不全时，许多治疗骨髓瘤的药物都需要调整剂量(如来那度胺、唑来膦酸)。肾功能不全的治疗应针对基础病因。

感染–可尽量减少MM患者发生感染风险的预防措施包括：每年接种流感疫苗、在诊断时接种肺炎球菌疫苗、诱导化疗的第一个月内预防性使用抗生素，以及对反复严重感染的特定患者给予静脉用免疫球蛋白。如患者疑似发生感染，应立即采取经验性抗生素治疗，需覆盖荚膜细菌和革兰阴性微生物。

血栓预防–MM患者发生某些共存疾病的风险增加，这些疾病已知是一般人群中静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的危险因素。此外，使用免疫调节药物(如来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)时VTE发生率较高。应评估所有MM患者的VTE风险，从而采取适当的预防措施。

MM患者可能还需要特定干预措施来治疗高钙血症、贫血及神经病变。

高钙血症–高钙血症患者可以无症状，也可以表现为厌食、恶心、呕吐、多尿、烦渴、便秘、无力、意识模糊或昏睡。其治疗取决于患者的钙水平、发生高钙血症的急慢性以及患者的症状。有症状的患者需要通过补液、糖皮质激素、双膦酸盐和/或血液透析/降钙素紧急治疗。

贫血–与骨髓瘤相关的贫血治疗取决于贫血的严重程度、是否有贫血相关症状，以及患者是否正在接受化疗。有明显症状的患者应考虑输注红细胞。红细胞生成刺激剂一般仅用于正在接受化疗且血红蛋白≤10g/dL的患者。

神经病变–MM本身或相关治疗药物(如硼替佐米、沙利度胺)的毒性都可导致周围神经病。出现神经病变时，疼痛性感觉性神经病可影响生活质量和日常活动能力，可能需要调整药物剂量和/或停止治疗。

总结与推荐

1、确认诊断–评估新诊断的多发性骨髓瘤(MM)患者第1步是确认诊断，因为骨髓瘤的癌前阶段[即意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)和冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)]容易被不小心误诊为MM。

•SMM的治疗取决于风险分层。

•基础浆细胞疾病引起终末器官损伤或有代表骨髓瘤的其他生物标志物异常时需要接受治疗。

•我们推荐所有MM患者立即开始治疗(Grade 1B)。如无有效治疗，有症状的患者期望寿命不到1年。

2、风险分层–我们根据特定染色体易位的荧光原位杂交(FISH)结果及其他一些检测结果对个体患者进行风险分层。这样做具有很高的预后价值，还能指导初始治疗方案的选择。

•高危骨髓瘤：包括FISH检测显示t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del17p13或gain1q染色体异常的患者，乳酸脱氢酶(LDH)升高至检测机构正常上限2倍及以上的患者，以及有原发性浆细胞白血病特征的患者。

•标危骨髓瘤：这类患者无任何高危细胞遗传学异常或特征。包括三体、t(11;14)及t(6;14)患者。

3、确认移植条件–对所有患者进行评估以确定其是否符合自体造血干细胞移植(HCT)的条件，与非移植治疗方案相比，自体HCT似乎能够延长无事件生存期和总生存期。不同医疗机构对行HCT的资格有不同规定。虽然有相关指南，但确定移植资格时应考虑风险-效益评估以及患者的需求和期望

符合HCT条件的患者可在干细胞采集前接受3-4个月的诱导治疗，以降低骨髓和外周血的肿瘤细胞数量、减少症状和减轻终末器官损害。经干细胞采集且身体恢复后，患者可直接进行自体HCT(早期移植方案)，或者是继续治疗(通常采用与诱导治疗相同的方案)，等到首次复发时再行自体HCT(延迟移植方案)。

4、标危骨髓瘤的治疗方法–标危MM的治疗取决于患者是否符合HCT条件和共存疾病：

•符合HCT条件的标危MM患者在干细胞采集前接受3-4个月的三联治疗方案。

•干细胞采集后，我们推荐选择早期或延迟自体HCT，而不是单纯化疗或异基因HCT(Grade 1B)。

•评估早期和延迟移植方案的研究表明这两种方式的患者生存率相近，大多数患者可任选其一。具体需根据个体情况决定，应考虑患者偏好、年龄、初始化疗的效果和患者耐受度，以及资源问题。重要的一点是，选择延迟移植的患者可能会发生某种事件或并发症，导致以后无法再行移植。

•为选择早期移植的患者提供至少2年的移植后维持治疗。选择首次复发时再行HCT的患者需完成总共8-12个周期的三联治疗方案，然后接受来那度胺为基础的维持治疗，直到出现复发。

•对于大多数不符合HCT条件的患者，我们使用以硼替佐米为基础的三联方案治疗8-12个周期，然后再使用以来那度胺为基础的维持治疗。对于可能不适合三联方案的虚弱患者，我们会使用来那度胺联合低剂量地塞米松的双联方案，并在使用9个周期后换为来那度胺单药治疗。

5、高危骨髓瘤–应鼓励高危MM患者参与研究新型治疗策略的临床试验，因为他们对所有常规治疗选择的反应均较差。临床试验以外的数据有限，且不同专家采用的方法不同。对于适合移植的患者，我们建议给予诱导治疗，然后行早期自体HCT，并使用基于蛋白酶体抑制剂的维持治疗(Grade 2C)。不符合移植条件的患者使用8-12个周期三联方案为基础的诱导治疗，然后使用蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗。

●补充性治疗–除了针对恶性克隆的治疗，大多数MM患者的治疗还包括通过预防措施降低骨骼事件、肾功能损伤、感染和血栓形成的发生率。MM患者可能还需要特定的干预措施来治疗高钙血症、贫血和神经病变。

●评估治疗反应–应在每个治疗周期前评估患者，以确定其疾病对治疗的反应如何。

●复发性疾病–几乎所有MM患者都会出现复发并需要进一步治疗。复发性或难治性MM通常在常规监测中被发现。这类患者的治疗选择包括HCT、重复既往化疗方案或尝试新方案。

【来源】：S Vincent Rajkumar, MD，Multiple myeloma: Overview of management

【翻译】：田丁，主任医师，首都医科大学宣武医院血液科

【译审】：赵声明，主任医师，北京医院血液内科

【编辑】：一个小葱子